Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展里的作用机制及靶向干预策略

常会染色体显性多粘液肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最类似于的遗传性肾病，发病率约为1/500~1/1000，外科表现为双侧肾粘液肿进行性增大，加剧青光眼衰退，约至少病症60岁前进入终末期肾病。最新的学术研究表明，与经常会性的肾脏上皮细胞相比，粘液馒头上皮细胞的一个主要细胞动物学变化是线粒体形态和功能的反常会，进而加剧水解阻力（oxidative stress）总体增高，但ADPKD中都水解浓缩稳态失衡在病因暴发发展中都的功用及其系统仍不清楚，也缺失针对性的化疗方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿微创中都心熊晖主任携手于Science Translational Medicine发表并作“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该学术研究提出ADPKD发病的“水解浓缩稳态失衡”论点，并成立了类似物活化NRF2酪氨酸的可溶性移动式的干预策略。

学术研究管理人员首先通过蛋白质组学比较经常会性肠道和ADPKD肠道肾脏许多组织，相比较，在ADPKD肠道肾脏许多组织中都，相当多可溶性蛋白和调控底物解读减少，而这其中都多数为可溶性mRNA位点NRF2南岸的靶DNA。促使的分析辨认出，NRF2在ADPKD肠道和病症肾脏许多组织中都解读减少，而且，其减少与许多组织中都水解应激总体呈负关的，与病因进展棱关的。这一结果提示，NRF2酪氨酸的可溶性移动式的反常会，很不太可能是加剧粘液馒头上皮细胞水解阻力总体增高以及病因暴发发展的原因。

ADPKD中都NRF2的两个代谢移动式KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减低，加剧NRF2的蛋白质稳定性降低，从而加强NRF2代谢。通过多种ADPKD肠道静态的功能学学术研究，学术研究管理人员辨认出，敲低Nrf2加剧病因进展更快，而使用NRF2的抑制作用则可以有效延缓病因的进展。

以往的学术研究辨认出，NRF2作为mRNA位点，其发挥功用是通过相辅相成在靶DNA的启动子第一区，进而触发DNA的解读。学术研究管理人员相辅相成mRNA组、表观组等多组学学术研究暴力手段，辨认出NRF2在全真核生物范围主要是相辅相成在DNA的增强子第一区，而相辅相成在启动子第一区的则不足5%。用药触发NRF2解读后，NRF2征募脱氧核糖核酸烷基化蛋白P300，主要减低了增强子第一区脱氧核糖核酸的烷基化总体，进而触发增强子，上调增强子驱动的南岸靶DNA解读。促使蛋白质序列和生化检验的分析相比较，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体液人体液暴发自由电子（phase separation），而其自由电子功能对于征募mRNA共触发位点和触发靶DNA解读都是才会的。

综上，该学术研究阐释了ADPKD中都NRF2酪氨酸的可溶性移动式调低的系统，解析了水解浓缩稳态失衡在经常会性细胞粘液性转化过程中都的不可忽视功用及其系统，提出了类似物触发NRF2使用病因化疗的检验基础。托伐普坦是现今外科化疗ADPKD的唯一用药，但该药成本高，常会为多尿，惊恐等多种副功用，并有潜在的肝脏疗效，因此针对ADPKD的长期化疗急需更加确保安全有效的用药。该兼职中都使用的NRF2的抑制作用SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、菜花等，这一学术研究提示通过调整饮食可改善肾脏功能，延缓病因的进展，为ADPKD的化疗提供了一个全新的确保安全有效的长期策略，具有更好的外科转化商业价值。同时，生化底物系统的探讨，也极大的丰富了领域内对于NRF2这一不可忽视的mRNA位点发挥功用的底物系统的认识，对于水解应激、动物大底物自由电子的功能和系统以及DNA解读调控等领域都有更好的参考商业价值。

类似注解：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.